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La osteoartritis (OA) actualmente afecta a 30.8 millones de personas solo en los Estados Unidos1, y se predice que el volumen de la cirugía de reemplazo de rodilla realizada para la OA sintomática de la rodilla aumentará significativamente en el futuro2,3. Si bien la cirugía de reemplazo de rodilla tiene beneficios comprobados, demorar o evitar la cirugía por completo parece deseable tanto desde el punto de vista médico como del sistema de atención médica. Sin embargo, las opciones de tratamiento conservadores para los pacientes deben ser apropiadas y efectivas para su dolor y limitaciones funcionales. Además, retrasar un reemplazo primario de rodilla potencialmente reducirá el número que finalmente se convierte en una costosa revisión de artroplastia total de rodilla (ATR).

Estudios previos han demostrado que los pacientes con Kellgren Lawrence (KL) grados 2 y 3 tienen resultados significativamente peores después de TKA, en comparación con los pacientes con KL grado 4,4,5, que respaldan aún más el concepto de proporcionar alivio sintomático para pacientes con OA que es sintomático pero aún no finaliza la etapa.

La American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) Clinical Practice Guidelines (CPG) 6 ha recomendado un programa de manejo conservador. Sin embargo, estas opciones de tratamiento son limitadas. Los enfoques incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fisioterapia, ácido hialurónico (HA) y corticosteroides, entre otros.7–9 Las inyecciones intraarticulares (IA) de corticosteroides se han utilizado durante años en el tratamiento de la OA sintomática de rodilla con efectividad a corto plazo (1 semana – 3 meses) 10. Sin embargo, en un estudio de Mc Alindonet al, las inyecciones repetidas durante 2 años demostraron efectos perjudiciales a largo plazo pequeños, pero potencialmente preocupantes11.

De manera similar, a pesar de la experiencia clínica razonable con diversas formulaciones de AH, el AAOS recomendó recientemente el uso de AH en sus GPC AAOS ya que se informó que las mejoras generales no alcanzaron los umbrales mínimos de mejora clínicamente importantes6. A pesar de los esfuerzos de cuidado conservador apropiados, un significativo número de pacientes seguirá sintomático. Es posible que estos pacientes no sean candidatos para el reemplazo total de rodilla debido a una enfermedad que aún no está en etapa terminal, fragilidad médica, obesidad, edad temprana, alto nivel de actividad o simplemente porque desean evitar la cirugía. Para este subconjunto de pacientes, recientemente se ha puesto a disposición una nueva categoría de medicamentos “biológicos” inyectables. Si bien no está formalmente definido, este grupo de inyectables incluye plasma rico en plaquetas (PRP), concentrado de aspirado de médula ósea (BMAC), fracción vascular estromal derivada del tejido adiposo, productos placentarios alogénicos y otros.

Los productos placentarios incluyen tejidos amnióticos, que en general han demostrado seguridad y eficacia en otras aplicaciones médicas, como el tratamiento de úlceras de pie corneal y diabético. Aunque cada vez es más popular, sigue habiendo una falta de estudios de alto nivel revisados ​​por pares sobre la eficacia del tejido amniótico para el tratamiento de la OA sintomática de rodilla.

En un estudio clínico piloto inicial que evaluó un aloinjerto de suspensión amniótica (ASA) para OA, se inscribieron seis pacientes con OA de rodilla grado 3 de KL 12. Los sujetos recibieron inyecciones IA de 2 ml de AAS crioconservado. Los pacientes fueron seguidos 1 semana, 2 semanas, 3 meses, 6 meses y 12 meses después de la inyección. No se reportó ningún evento adverso. Hubo tendencias en la mejora de los resultados informados por los pacientes (PRO), pero un análisis estadístico formal no fue factible debido al pequeño tamaño de la muestra.

Los pacientes fueron monitoreados en múltiples puntos de tiempo por seguridad, con recuento de glóbulos blancos, proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG) y un panel inmunológico sin cambios relevantes identificados. Estos resultados llevaron a la realización de un estudio más amplio para evaluar la eficacia de una inyección de ASA en pacientes con OA sintomática de la rodilla.

El actual estudio multicéntrico controlado, aleatorizado y cegado por el paciente investigó el uso de ASA, que contiene células de líquido amniótico y partículas de membrana amniótica, para el tratamiento de los síntomas de artrosis de rodilla. En este estudio, el uso de una única inyección IA de ASA se comparó con una única inyección IA de HA o solución salina. La hipótesis de este estudio fue que no habría diferencia en los pacientes que reciben inyecciones de ASA, HA o solución salina con respecto al dolor y la función a los 3 y 6 meses.

Materiales y métodos

Población de estudio

Este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado tuvo un objetivo de inscripción de 200 pacientes adultos que cumplieron con los criterios definidos de inclusión y exclusión en 12 sitios de estudio en los Estados Unidos (NCT 02318511). Los pacientes elegibles incluyeron adultos mayores de 18 años con un índice de masa corporal (IMC) <40 kg / m2, diagnosticados con OA de rodilla moderada (grado 2 o 3 en el puntaje KL), y un puntaje promedio de dolor de 7 días de 4 o más, en una escala del 1 al 10.

Las pacientes eran abstinentes, practicaban activamente un método anticonceptivo aceptado, esterilizado quirúrgicamente o posmenopáusico. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes que habían tomado medicamentos para el dolor <15 días antes de la inyección, que reciben medicamentos para el dolor que no sean acetaminofén para afecciones no relacionadas con la OA de la rodilla índice, usan regularmente anticoagulantes, antecedentes de abuso de sustancias o no aceptar y no tomar más medicamentos modificadores de los síntomas de la rodilla durante el transcurso del estudio sin informar el uso al equipo del estudio. Los criterios de exclusión de inyección física o IA incluyeron síntomas mecánicos francos como bloqueo, bloqueo intermitente del rango de movimiento o sensaciones de cuerpo suelto (desplazamiento meniscal o cuerpo suelto IA), inyección de corticosteroides o suplementos de visco en la rodilla índice dentro de 3 meses, cirugía de rodilla en rodilla índice dentro de los 12 meses o en la rodilla contralateral dentro de los 6 meses, o lesión aguda de la rodilla dentro de los 3 meses.

Los criterios de exclusión adicionales incluyeron pacientes con compensación de trabajadores, antecedentes de trasplante de órganos sólidos o hematológicos, artritis reumatoide y otros trastornos autoinmunes, tratamiento inmunosupresor actual, diagnóstico de neoplasia maligna de células no basales en los 5 años anteriores o infección que requiera tratamiento con antibióticos en los 3 meses anteriores. Las pacientes de sexo femenino fueron excluidas si estaban embarazadas o si deseaban quedar embarazadas durante el estudio.

Para determinar el tamaño de muestra apropiado, se realizó un análisis de potencia utilizando datos de Roos y Lohmander13. Para detectar una diferencia mínima importante (MID) de 8 a 10 puntos utilizando el puntaje de resultado de lesión de rodilla y osteoartritis (KOOS) con tres grupos de tratamiento, se calculó una potencia de 0.9, y α¼ 0.05, el tamaño de muestra por grupo en 32. Para tener en cuenta los abandonos, el tamaño de muestra final se incrementó al menos 61 por grupo. El gráfico CONSORT que ilustra la inscripción de pacientes se muestra en ►Fig. 1. Todos los pacientes tenían OA de rodilla moderada en radiografías basales estandarizadas (AP de pie y PA de flexión, vistas lateral y mercantil) (puntuación KL de 2 o 3). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento usando sobres opacos sellados codificados con un identificador α-numérico para asegurar asignación consecutiva de sobres. Se bloquearon la aleatorización entre los sitios para garantizar una distribución uniforme de los grupos en una asignación 1: 1: 1 a uno de los tres brazos de tratamiento: ASA, HA o solución salina.

Fig. 1 Diagrama de flujo consolidado de estándares de informes de ensayos utilizado para describir la agrupación y el flujo de pacientes en el ensayo. ASA, aloinjerto de suspensión amniótica; HA, ácido hialurónico; AINE, antiinflamatorio no esteroideo.

Diseño del estudio

Después de la inscripción, los pacientes se sometieron a una evaluación inicial, que incluía radiografías simples estándar, historial médico, historial de rodilla y examen físico, extracciones de sangre para análisis de laboratorio y los siguientes PRO: EQ-5D-5L, KOOS, Escala de actividad Tegner, escala analógica visual (VAS), y Evaluación Numérica de Evaluación Única (SANE). Los sujetos fueron cegados a su asignación aleatoria, y la inyección IA se completó con jeringas y viales sin marcar. Para este estudio, los pacientes recibieron una de las tres inyecciones de IA: ASA (2,0 ml de ReNu diluido 1: 1 con solución salina normal estéril, Organogénesis, Canton, MA), HA (Monovisc, Anika Therapeutics, Boston, MA) o solución salina normal estéril. Para todas las inyecciones, el volumen final inyectado fue de 4 ml; Las inyecciones se prepararon de acuerdo con las instrucciones de envasado.

Los pacientes se sometieron a una visita inicial, a una visita de tratamiento y a visitas de seguimiento a las 1 semana, 6 semanas, 3 meses y 6 meses después de la inyección. Si los pacientes informaron dolor inaceptable a los 3 meses y solicitaron cegamiento, se consideraron fracasos del tratamiento y se retiraron del estudio actual.

Datos y análisis estadístico

Todos los análisis de datos y estadísticas fueron estructurados y realizados por un estadístico independiente, incluidos los datos que describen el estado general de la enfermedad del paciente (lado afectado, compartimento más sintomático, grado KL y estrechamiento del espacio articular). Se informan los valores medios y las desviaciones estándar. Para este estudio, los PRO recopilados incluyeron EQ-5D-5L, KOOS, SANE, Tegner y VAS. Los valores medios para todos los subconjuntos PRO para la línea de base, 3 meses y 6 meses se informan en la ►Tabla 1.

La disposición de los sujetos fue evaluada para todos los grupos. Para esta evaluación, se consideraron dos categorías: (1) los que se retiraron del estudio debido a un dolor inaceptable a los 3 meses y (2) los retiros antes de los 3 meses por razones distintas al dolor. Se usó una prueba de ji cuadrado para comparar los tres grupos para ambas categorías con un valor de p <0.05 considerado estadísticamente significativo (►Tabla 2). Se realizó un análisis adicional para comparar los sujetos que informaron dolor inaceptable con los que no lo hicieron a los 3 meses,

Tabla 1 Valores promedio de PRO al inicio del estudio, 3 meses y 6 meses

ASAHASaline
Baseline3 mo6 moBaseline3 mo6 moBaseline3 mo6 mo
EQ-5D-5Ln ¼ 68n ¼ 65n ¼ 58n ¼ 64n ¼ 60n ¼ 16n ¼ 68n ¼ 66n ¼ 17
Mobility2.21.91.62.42.11.72.32.01.4
Self-care1.31.21.11.31.31.11.41.31.1
Activities2.31.81.62.42.11.92.32.01.7
Pain2.82.32.12.92.62.42.92.51.9
Anxiety1.41.21.11.51.51.31.41.41.1
Health Today78.0483.7483.8981.0982.3882.8178.6678.1786.00
KOOS
Pain56.7069.4173.9953.1761.9566.5152.8762.2174.58
Symptoms46.1156.8557.9546.8450.6550.6947.0651.2756.94
Activities of daily living65.3477.4681.5761.0969.8475.2060.8970.8280.39
Sports and recreation32.8947.6955.6028.4042.0248.7528.0740.8655.93
Quality of life33.9448.6254.2431.6743.2643.8026.8640.3755.91
SANE
50.5869.9475.7150.3864.7874.1347.1563.7678.88
Tegner
4.13.94.04.14.13.93.93.74.3
VAS
Overall pain76.3847.8736.8275.6961.0849.7281.0258.3123.88
Strenuous work pain97.8966.0857.5099.5480.4271.75104.8677.1242.25
Sedentary work pain34.8824.3822.2540.2132.7527.6342.3134.288.97
Normal daily living pain62.8636.5634.1363.6453.1447.0067.9150.0717.75

ASA, aloinjerto de suspensión amniótica; HA, ácido hialurónico.

Nota: Promedio informado para los resultados informados por el paciente (PRO) de cada grupo de tratamiento, incluidos EQ-5D-5L, Puntuación de resultado de lesión de rodilla y osteoartritis (KOOS), Evaluación numérica de evaluación única (SANE), Niveles de actividad de Tegner y escala visual analógica (VAS).

Tabla 2 Disposición del sujeto

ASA (n ¼ 68)HA (n ¼ 64)SalineStatistics
(n ¼ 68)
Withdrawals before 3-mo visit1 (1.5%)3 (4.7%)2 (2.9%)p ¼ 0.5561
Reported unacceptable pain at9 (13.2%)44 (68.8%)51 (75.0%)p < 0.0001
3 mo
Subjects3 mo change from baseline: KOOS3 mo change: VAS
reportingPainSymptomsActivities ofSports andQualityOverall pain
unacceptable
daily livingrecreationof life
pain
Non ¼ 9617.64 (1.91)9.99 (1.50)16.62 (1.87)22.49 (2.55)21.05 (2.09)38.76 (3.82)
Yesn ¼ 1040.16 (1.89)0.04 (1.50)2.15 (1.85)1.08 (2.54)4.21 (2.08)0.83 (3.71)
Statisticsp < 0.0001p < 0.0001p < 0.0001p < 0.0001p < 0.0001p < 0.0001

ASA, aloinjerto de suspensión amniótica; HA, ácido hialurónico.

Nota: Número de pacientes que informaron dolor inaceptable a los 3 meses para todos los grupos (n [% de inscritos]) o se retiraron temprano del estudio (n [% de inscritos]). Se realizó una prueba de ji cuadrado para determinar la significancia y los valores de p informados. Cambio promedio desde el inicio para las puntuaciones de KOOS y el dolor general (EAV) para los sujetos que informaron dolor inaceptable a los 3 meses y aquellos que no lo hicieron. Los valores de p se determinaron utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA) con la línea de base como covariable y el tratamiento y el estado de dolor inaceptable como factores. Se muestran LSMEANS (error estándar).

centrándose en los cambios desde el inicio hasta los 3 meses con respecto a los subconjuntos KOOS y el dolor general de EVA (►Tabla 2). Para determinar la importancia entre los sujetos que se retiraron y los sujetos que continuaron en el estudio, los valores de p se determinaron mediante un análisis de covarianza (ANCOVA) con la línea de base como covariable y el tratamiento y el estado de dolor inaceptable como factores. Se muestran LSMEANS (error estándar).

Debido al diseño del estudio, los resultados de los pacientes se llevaron a cabo utilizando un único modelo de imputación para los datos faltantes. La última observación realizada (LOCF) se ha utilizado en varios estudios clínicos14,15 y se consideró apropiado aquí debido a la falta de aleatoriedad de los datos faltantes.

La mayoría de los datos faltantes se debieron al abandono debido a una respuesta inadecuada a la inyección de estudio asignada. Incluyendo todos los subconjuntos PRO mencionados anteriormente, se identificaron 17 variables y se completó el análisis de cada una calculando el cambio desde el inicio en los puntos de tiempo de seguimiento (3 o 6 meses) para todos los grupos. El análisis de eficacia primario consistió en ANCOVA en el PROC GLM del cambio desde el inicio acompañado de contrastes no corregidos entre las medias del grupo de tratamiento, donde el inicio se incluyó como la covariable a los 3 y 6 meses.

El análisis del respondedor se realizó utilizando los criterios definidos por el conjunto internacional de criterios de respuesta OMERACT-OARSI16. Brevemente, los sujetos se consideraron respondedores en los criterios simplificados de OMERACT-OARSI si cumplían con el requisito de alta mejora o mejora. Para una alta mejoría, los sujetos deben tener una disminución del dolor del 50% o un aumento de la función y un cambio absoluto de 20 puntos. Para mejorar, los sujetos deben tener al menos dos de los siguientes: (1) mejoría en el dolor 20% y cambio absoluto 10, (2) mejoría en la función 20% y cambio absoluto 10, y / o (3) mejoría en el paciente global evaluación 20% y cambio absoluto 10. Se realizó una prueba de chi-cuadrado para determinar la significancia y los valores de p <0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

El grupo de tratamiento ASA consistió en 68 pacientes (33 mujeres y 35 hombres) con una edad promedio de 55.9 12.3 años y un IMC promedio de 27.3 5.0 kg / m2. El grupo de tratamiento de HA consistió en 64 pacientes (31 mujeres y 33 hombres) con una edad promedio de 55.4 11.0 años y un IMC promedio de 28.2 4.7 kg / m2, y el grupo de solución salina normal consistió en 68 pacientes (31 mujeres y 37 hombres) con una edad media de 54,9 9,9 años y un IMC medio de 28,5 4,2 kg / m2. El compartimento medial fue el más afectado en la mayoría de los pacientes, con los compartimientos lateral y patelofemoral representando entre el 11,8 y el 21,2% de los pacientes según el grupo (p = 0,3569). Los sujetos de KL 2 y 3 grado fueron incluidos en el estudio, con KL 2 sujetos representando 45.6, 45.3 y 38.2% de los grupos ASA, HA y solución salina,

respectively (p ¼ 0.6202). Baselinevalues forjoint space
narrowing were reported as 2.671.26, 3.001.17, and
2.85  1.23 mm  for  ASA,  HA,  and  saline,respectively
(p ¼ 0.3065).

Se informan los valores PRO promedio para todos los pacientes al inicio del estudio, 3 meses y 6 meses (►Tabla 1). Los pacientes que informaron un alivio del dolor inaceptable a los 3 meses y, por lo tanto, se retiraron del estudio, se distribuyeron de la siguiente manera: pacientes con ASA 9 (13,2%), pacientes con HA 44 (68,8%) y 51 pacientes con solución salina (75%) (► Tabla) 2; p <0,0001). Además, las tasas de abstinencia antes de los 3 meses por razones distintas al dolor fueron 1 (1.47%), 3 (4.69%) y 2 (2.94%) para ASA, HA y solución salina, respectivamente (►Tabla 2; p = 0.5561 ). En general, se observaron mejoras mayores en los pacientes que no informaron dolor inaceptable que en los pacientes que sí lo hicieron (►Tabla 2; p <0,0001). En sujetos que informaron un alivio del dolor aceptable,

increases from baseline to 3 months were 17.641.91 and
9.991.50 for KOOS pain and symptoms; for subjects who
reported  unacceptablepain  relief,  scores  changed  by
0.161.89 and   0.041.50,respectively (p < 0.0001 for
thedifference betweenthegroups reportingacceptable

versus alivio del dolor inaceptable, para ambas subescalas KOOS, se observaron hallazgos similares para las actividades de la vida diaria (ADL), deportes y recreación, subescalas de calidad de vida y puntajes generales de dolor VAS (►Tabla 2; p <0.0001, para todos).

Se informa el cambio desde la línea de base para todos los PRO a los 3 y 6 meses para todos los grupos (► Tablas complementarias 1 y 2). A los 3 meses después del tratamiento, los pacientes en el grupo ASA informaron mejoras significativas en los subconjuntos EQ-5D-5L Pain and Anxiety en comparación con el grupo HA (dolor p = 0.0422; ansiedad p = 0.0485; ► Tabla complementaria 1), e importante prueba en el subconjunto de Salud general hoy en comparación con el grupo de solución salina (p = 0.0141). A los 6 meses, el grupo de tratamiento ASA tuvo una mejoría significativa en la movilidad (HA p = 0.0059; solución salina p = 0.0310), actividades (HA p = 0.0431; solución salina p = 0.0417), dolor (HA p = 0.0028; solución salina p = 0.0091), y los subconjuntos de Health Today (HA p = 0.0296; solución salina p = 0.0090).

Al examinar los KOOS PRO a los 3 meses, el grupo de tratamiento ASA mostró mejoras significativamente mayores en las puntuaciones de dolor (►Fig. 2A) y ADL (►Fig. 2C) en comparación con el grupo de HA (dolor p = 0.0282; ADL p = 0.0245), y mejoras significativamente mayores en los síntomas (►Fig. 2B) en comparación con ambos grupos (HA p = 0.0075; solución salina p = 0.0098). A los 6 meses, el grupo ASA mostró una mejora significativamente mayor en comparación con la HA en los subconjuntos de deportes y recreación (S&R; ►Fig. 2D) y calidad de vida (QOL; ►Fig. 2E) (S&R p = 0.0343; QOL p = 0.0050 ) y una mejoría significativamente mayor en comparación con ambos grupos en el dolor (HA p = 0.0014; solución salina p = 0.0086; ► Figura 2A), síntomas (HA p = 0.0047; solución salina p = 0.0005; ► Figura 2B) y ADL subconjuntos (HA p = 0.0016; solución salina p = 0.0132; ►Fig. 2C).

Al evaluar las diferencias en SANE PRO entre los grupos a los 3 meses, no hubo diferencias significativas en los cambios desde el inicio. Sin embargo, a los 6 meses, el grupo de tratamiento ASA tuvo mejoras significativamente mayores en los puntajes en comparación con HA (p = 0.0229) y solución salina (p = 0.0395) (► Tabla complementaria 1). La escala de actividad de Tegner no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a los 3 o 6 meses después del tratamiento (► Tabla complementaria 1).

Utilizando el VAS, evaluamos el dolor en las siguientes categorías: dolor general, dolor durante el trabajo extenuante, dolor durante el trabajo sedentario y dolor durante la vida diaria normal (► Tabla complementaria 2, ► Figura 3). El grupo ASA tuvo mejoras significativamente mayores en el dolor general (puntajes de dolor disminuido) (p = 0.0072; ►Fig. 3A), trabajo extenuante (p = 0.0320; ►Fig. 3B) y vida diaria normal (p = 0.0015; ► Tabla complementaria 2) en comparación con el grupo HA a los 3 meses. A los 6 meses, el tratamiento con ASA resultó en mejoras significativamente mayores en las puntuaciones de dolor en comparación con AH y solución salina (HA p = 0.0002; solución salina p = 0.0074), y mejoró el trabajo extenuante (p = 0.0009) y la vida diaria normal (p = 0.0013) puntajes comparados con el grupo HA. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento al comparar el dolor durante el trabajo sedentario a los 6 meses (► Tabla complementaria 2).

Se realizó un análisis de respuesta a los 6 meses utilizando los criterios OMERACT-OARSI. A los 6 meses, las tasas de respuesta ASA, HA y solución salina para los criterios simplificados OMERACT-OARSI fueron 69.1, 39.1 y 42.6%, respectivamente (p = 0.0007; ► Figura 4).

Las tasas de alta mejoría y mejoría para ASA también fueron significativamente mayores que las de los grupos de solución salina y HA (p = 0.0003 y p = 0.0020, respectivamente; ► Figura 4).

Discusión

Este es el primer ensayo controlado aleatorio (ECA) que evalúa la eficacia de ASA para el tratamiento de la artrosis de rodilla. Este estudio encontró que los resultados del tratamiento con AAS fueron superiores a la HA y al placebo en este contexto. Encontramos diferencias significativas entre ASA y HA a los 3 meses, incluidos los subconjuntos de dolor y ansiedad EQ-5D-5L; KOOS dolor, síntomas y subconjuntos de ADL; y puntajes VAS para dolor general, dolor durante el trabajo extenuante y dolor durante la vida diaria normal. Además, ASA fue significativamente mejor que la solución salina a los 3 meses en los subconjuntos de síntomas KOOS. A los 6 meses después del tratamiento, los cambios desde el inicio mostraron una mejoría mayor para ASA que tanto HA como solución salina para varios puntajes, incluidos los subconjuntos de movilidad, actividades, dolor y salud de EQ-5D-5L; KOOS dolor, síntomas y ADL; Puntajes SANE; y VAS dolor general. Además, el análisis de respondedores a los 6 meses mostró una tasa de respuesta significativamente mayor para ASA (69.1%) en comparación con los grupos HA (39.1%) y salino (42.6%). Curiosamente, para el grupo ASA, las tasas de respuesta a los 3 y 6 meses fueron de 52.9 y 69.1%, respectivamente, lo que sugiere un inicio de acción retrasado y una mejora continua para algunos pacientes entre 3 y 6 meses. En el documento de validación del respondedor OARSI-OMERACT de Pham et al usando estos criterios para evaluar un medicamento específico para la artrosis de rodilla IA, se observaron porcentajes similares para los grupos activos y placebo (70,6 y 43,6%, respectivamente) como se informó en este estudio16. Este es el primer estudio de una inyección derivada de la placenta para la OA. Sin embargo, estos resultados se comparan favorablemente con otros estudios que evalúan inyecciones de IA únicas, que incluyen un HA de alto peso molecular (58.9% para HA, 51.2% para solución salina a las 26 semanas) 17 y un HA reticulado (61.0% para HA, 54.6 % para solución salina a las 13 semanas)18.

Las inyecciones de IA para OA incluyen una variedad de terapias que incluyen esteroides, 11,19,20 HA, 19,21,22 PRP, 23–25 concentrado de aspirado de médula ósea (BMAC), 24,26 células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo (AD -MSC), 27 y solución de proteína autóloga (APS), 28 con diferentes niveles de evidencia de apoyo. En este estudio, nos centramos en HA y solución salina como comparadores de ASA para el tratamiento de la OA. HA es un polisacárido que fue aprobado por la FDA como un “dispositivo” para proporcionar viscosuplementación a la articulación19. Aunque la ciencia actual sugiere un posible impacto farmacológico que se extiende más allá de los simples efectos de la lubricación articular21, estos estudios son limitados. En una revisión sistemática, se encontró que las formulaciones de HA de bajo peso molecular tienen resultados más inconsistentes, mientras que la HA de alto peso molecular mostró un mejor alivio del dolor y puntajes de función después de tres inyecciones en comparación con la atención conservadora o los grupos de placebo. El análisis señala que las HA de alto peso molecular fueron más efectivas que las formulaciones con pesos moleculares más bajos, con 9 de 12 resultados de dolor controlados por placebo estadísticamente significativos utilizando formulaciones de HA de al menos 2,4 millones de Daltons.6

Muchos estudios, incluida la investigación actual, utilizan la inyección de solución salina IA como control para los ECA. Sin embargo, revisiones recientes

Fig. 2 Lesiones de rodilla y puntajes de resultado de osteoartritis (KOOS). Desviación estándar promedio informada para (A) dolor KOOS, (B) síntomas KOOS, (C) actividades KOOS de la vida diaria (ADL), (D) deportes y recreación KOOS, y (E) calidad de vida KOOS (QOL). p Los valores se determinaron utilizando un análisis de covarianza. denota p <0.05, denota p <0.01, para HA en comparación con ASA; # denota p <0.05, ## denota p <0.01, ### denota p <0.001, para solución salina en comparación con ASA. ASA, aloinjerto de suspensión amniótica.

de la literatura publicada sugiere beneficios potenciales de la solución salina que se extienden más allá de un efecto placebo puro. et al., se evaluaron 14 cohortes de placebo en 13 estudios30.

Los resultados mostraron mejoras estadísticamente significativas en los puntajes VAS a los 3 y 6 meses, y mejoras estadísticamente significativas a los 6 meses para los puntajes WOMAC. Estos estudios sugieren que la solución salina IA puede no ser técnicamente un placebo y que, en cambio, la inyección de solución salina produce una mejora clínicamente significativa en los PRO durante hasta 6 meses. En este estudio,

Fig. 3 Puntuaciones de la escala analógica visual (VAS). Desviación estándar promedio informada para (A) dolor general de EVA y (B) dolor de EVA durante el trabajo extenuante. Los valores de p se determinaron utilizando un análisis de covarianza. denota p <0.05, denota p <0.01, denota p <0.001 para HA en comparación con ASA; ## denota p <0.01 para solución salina en comparación con ASA. ASA, aloinjerto de suspensión amniótica; HA, ácido hialurónico.

Fig. 4 Análisis del respondedor. Los respondedores en cada grupo a los 6 meses se calcularon utilizando los criterios OMERACT-OARSI. A los 6 meses, se informaron las categorías de respondedores, incluyendo OMERACT-OARSI simplificado, alta mejora y mejora. Se realizó una prueba de ji cuadrado para determinar la significación; denota p <0.01 y denota p <0.001. ASA, aloinjerto de suspensión amniótica; HA, ácido hialurónico.

se mostraron mejoras significativas sobre la solución salina para los pacientes tratados con AAS a los 3 y 6 meses.

Para los puntajes de KOOS, el MID se informó como un cambio de 8 a 10 puntos13,31,32. En el estudio actual, entre los pacientes tratados con HA, el cambio en la línea de base para los puntajes de los subconjuntos de KOOS, incluyendo dolor, síntomas y ADL, a los 3 y 6 meses estuvieron por debajo de este MID, mientras que los valores de deportes y recreación y calidad de vida alcanzaron el MID (► Tabla complementaria 1). Los pacientes que recibieron ASA alcanzaron el MID para todos los subconjuntos de KOOS (► Tabla complementaria 1). Para puntajes VAS, el MID ha sido reportado como 8 a 13 puntos33,34. Los cambios de HA con respecto a los valores basales estuvieron dentro del rango MID para el dolor general y el dolor durante el trabajo extenuante únicamente, mientras que los pacientes que recibieron ASA alcanzaron el rango MID para todos los subconjuntos VAS (► Tabla complementaria 1).

El tejido amniótico ha sido investigado para diversas aplicaciones en la cicatrización de heridas, como el pie diabético y las úlceras corneales. Contiene factores que regulan al alza las vías anabólicas y antiinflamatorias en relación con las catabólicas y proinflamatorias. Los factores de crecimiento anabólico identificados en el tejido amniótico incluyen el factor de crecimiento transformante α (TGF-α), TGF-β, factor de crecimiento básico de fibroblastos, interleucina-4 (IL-4), IL-6, IL-8, IL-10, tejido inhibidores de las metaloproteinasas 1 (TIMP-1), TIMP-2 y TIMP-4, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) -AA y –BB35. Mejoras en el equilibrio antiinflamatorio en la rodilla OA podrían verse afectadas a través de la regulación positiva de proteínas, como el antagonista del receptor de IL-10 e IL-1 (IL-1Ra o IRAP)36. También se sabe que el tejido amniótico regula al alza los TIMP, que inhiben las metaloproteinasas de la matriz37. Una molécula única de la membrana amniótica tiene proteínas centrales de alta densidad unidas a HA (proteínas de unión a ácido hialurónico o HABP); Además, AM tiene HA gratis. Ambos pueden mejorar la homeostasis articular mediante propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. Por último, los tejidos amnióticos también contienen PDGF y factor de crecimiento de fibroblastos-18 (FGF-18), que algunos estudios han demostrado que presentan propiedades condroprotectoras38.

Al escribir estas líneas, hay dos estudios preclínicos publicados sobre el uso de tejido amniótico para la OA. En un modelo de transección de menisco medial de rata Lewis de OA, Willett et al informaron una reducción significativa en el daño del cartílago, incluyendo menos erosiones, atenuación del cartílago y defectos focales en aquellos que recibieron amnios humanos deshidratados / membrana de corion39. Se utilizó el mismo modelo de OA de rata Lewis para estudiar los efectos de la membrana amniótica / cordón umbilical (AM / UC) en partículas criopreservadas en humanos40. Los autores informaron una reducción significativa en la degeneración del cartílago y una mejora en la puntuación de la articulación histológica OARSI de ratas que recibieron AM / UC.

Vines et al informaron un estudio clínico sobre el efecto de ASA (idéntico al usado en este estudio) sobre los síntomas de rodilla OA12. Este fue un estudio piloto abierto de seguridad de seis pacientes con OA avanzada de rodilla (KL grado 3 o 4). Todos los sujetos recibieron inyecciones IA con 2 ml de AAS. Como se trataba de un primer estudio realizado en el hombre, cada paciente fue monitoreado de cerca con un panel inmunológico, así como con los niveles de recuento de glóbulos blancos, PCR y ESR. No se observaron cambios clínicamente significativos en estos parámetros y no se informaron eventos adversos durante el estudio de 12 meses. Si bien hubo tendencias de mejora en los PRO (SANE, Comité Internacional de Documentación de la Rodilla y KOOS), este estudio de seguridad no fue impulsado para permitir un análisis estadístico significativo.

Nuestro estudio tiene limitaciones. El diseño fue de cegamiento simple, en lugar de cegamiento doble. Si bien el diseño inicial consideró el doble cegamiento, esto se abandonó debido a las diferencias obvias en la viscosidad entre los inyectados (solución salina, HA, ASA) que hicieron imposible el cegamiento del inyector. Sin embargo, los parámetros de resultado primarios fueron informados por el paciente, lo que reduce o elimina la influencia de un investigador no cegado. Debido a las preocupaciones éticas de requerir que los pacientes que informan un control inaceptable del dolor continúen con el estudio, se permitió el retiro a los 3 meses, lo que limitó el registro de datos posteriores. Sin embargo, al usar la técnica LOCF, un método aceptado en ensayos similares, en este contexto se logró un resultado pobre que es poco probable que mejore con el tiempo. Debido a las diferentes formulaciones de HA (peso molecular, reticulación, etc.), los resultados y conclusiones de este estudio pueden no ser aplicables a otros productos de HA.

Para abordar el sesgo potencial de dos investigadores con participación financiera con ASA, se empleó un diseño multicéntrico, así como limitar la inscripción de sujetos en estos sitios. Además, se utilizó un estadístico independiente para realizar subanálisis post hoc de sesgo. El primero incluyó análisis de las principales variables de eficacia incluidas en el análisis. Para hacer esto, una agrupación de sitios que agrupaba dos sitios (J.F. y A.H.G.) en comparación con los sitios restantes se definió como un factor categórico con dos niveles. Este factor se incluyó en el análisis primario de eficacia como factor y como factor de interacción con el tratamiento aleatorizado. El análisis primario fue un ANCOVA con puntaje basal como covariable continua y con tratamiento como factor. La investigación del sesgo incluyó las variables de eficacia primarias, incluida la puntuación de dolor KOOS, la puntuación de función KOOS (ADL) y la puntuación de dolor VAS. La interacción del tratamiento y la agrupación de sitios (agrupados [J.F. y A.H.G.] versus otros sitios) demostraron valores de p de interacción> 0.40 en todos los casos, lo que indica que no hay respuesta discernible por tratamiento para los diferentes grupos de sitios. Un segundo análisis se centró en las tasas de abstinencia debido a una respuesta inadecuada a la inyección primaria a los 3 meses entre los dos sitios agrupados (J.F. y A.H.G.) en comparación con los sitios restantes del estudio. La evaluación del porcentaje de pacientes retirados en sitios agrupados en comparación con los sitios restantes no mostró diferencias significativas. En resumen, no hubo diferencias significativas en los dos sitios con sesgo potencial del investigador (J.F. y A.H.G.) en comparación con los sitios restantes medidos por las medidas de resultado primarias y la tasa de retiros, lo que indica que no hay sesgo de resultado significativo por parte de estos investigadores.

En conclusión, este ensayo aleatorizado, multicéntrico, controlado y ciego simple de ASA demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en los síntomas de OA de rodilla que excedieron las de los grupos de control de solución salina y HA.

Financiación

Este estudio fue apoyado por Organogenesis, Inc.

Conflicto de intereses

El Dr. Farr informa subvenciones y honorarios personales de Organogen-esis durante la realización del estudio y honorarios personales de Organogenesis fuera del trabajo presentado. El Dr. Gomoll informa subvenciones y tarifas personales de Organogen-esis, subvenciones y tarifas personales de Vericel, tarifas personales de Moximed y subvenciones y tarifas personales de JRF, fuera del trabajo presentado. El Dr. Yanke informa de subvenciones de Organogenesis, durante la realización del estudio, subvenciones y otros de Arthrex, Inc., Becas y otros de JRF Ortho, fuera del trabajo presentado. El Dr. Strauss informa de las subvenciones de Organogenesis durante la realización del estudio y los honorarios personales de Organogenesis fuera del trabajo presentado, los honorarios personales de Vericel y los honorarios personales de Joint Restoration Foundation, fuera del trabajo presentado. El Dr. Mowry informa que ella es una empleada de Organogenesis Inc.

Expresiones de gratitud

Los autores desean agradecer al estadístico, Tad Archembault Ph.D. (Virtu Stat Lts) por su trabajo en análisis de datos y estadísticas y Kelly A. Kimmerling Ph.D. (Organogénesis) por su ayuda con la preparación de manuscritos. El grupo de estudio ASA incluye: Kavita Ahuja MD, CRC, Catherine Beckham PA-C, James Borchers MD, David Shane Buggay MD, Jeffrey Clifton MD, Ricardo Colberg MD, Brian Cole MD, MBA, Jeffrey Davis MD, Kristen Davis PA, Jack Farr MD, David Flanigan MD, Samuel Goldstein MD, Andreas Gomoll MD, Kenneth Jaffe MD, Laith Jazrawi MD, Christopher Kaeding MD, Christian Lattermann MD, Robert Magnussen MD, Bert Mandelbaum MD, Rebecca McNair CRNP, Jose Ortega MD, Stephanie Pongracz PA , Seth Sherman MD, Beth Shubin Stein MD, Eric Strauss MD, Sabrina Strickland MD, Samuel Tabet MD, Nikhil Verma MD, Kathleen Weber MD, MS, William Whitley PharmD, Robert Wilson MD, Adam Yanke MD, PhD y Kenneth Zaslav MD .

Fuente

steroid injections increased cartilage loss in knee arthritis